АНОГЕНИТАЛЬНЫЕ БОРОДАВКИ

ЛЕЧЕНИЕ АНОГЕНИТАЛЬНЫХ БОРОДАВОК У ДЕТЕЙ В ЭПОХУ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ВПЧ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

 Herzum, A., Ciccarese, G., Occella, C., Gariazzo, L., Pastorino C., Trave I., Viglizzo, G. Treatment of Pediatric AnogenitalWarts in the Era of HPV-Vaccine: A Literature Review. J. Clin. Med. 2023, 12, 4230. https:// doi.org/10.3390/jcm12134230

      Вирус папилломы человека (ВПЧ) принадлежит к семейству Papillomaviridae и является   безоболочечным вирусом с циркулярной двухцепочечной ДНК, и обладает онкогенным потенциалом. В зависимости от онкогенного воздействия на инфицированные эпителиальные клетки, ВПЧ классифицируют на низко- и высокоонкогенные генотипы. Низкоонкогенные генотипы (1,2,3,4,6,10,11,26–29,41) вызывают в основном доброкачественные эпителиальные новообразования, такие как кожные бородавки.  ВПЧ 6 и 11 генотипов ассоциированы с аногенитальными бородавками (АГБ) и ответственны за, приблизительно, 90% всех случаев заболевания. К другим низкоонкогенным представителям ВПЧ, связанными с АГБ, относят ВПЧ 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 и 89 генотипов.

   ВПЧ -16,18,31,33,35,39,45,51,52,55,56,58 и 59 генотипов, обладают высоким онкогенным потенциалом  и могут привести к развитию дисплазий и  злокачественных новообразований вульвы, влагалища, шейки матки, полового члена, анального канала и гортани.     

      АГБ обладают высоким уровнем контагиозгности. Риск передачи инфекции при незащищенных половых контактах достигает 65%. Аногенитальная папилломавирусная инфекция является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), и поражает большинство сексуально активных людей, хотя бы один раз в жизни.

     У детей инфицирование ВПЧ может произойти во время родов, при прохождении по родовым путям матери, а также при уходе за ребенком, если родители/опекуны имеют активные очаги бородавок на руках. Кроме того, в таких случаях, необходимо исключить все возможные пути передачи, включая сексуальное насилие. При выявлении АГБ требуется детальное междисциплинарное обследование ребенка, включающее физикальное и психологическое освидетельствование, с уделением особого внимания  изменениям в области гениталий, которые могут указывать на возможное сексуальное насилие.  Говоря о формах сексуального насилия, необходимо принимать во внимание возможность генитально-генитальных контактов, орогенитальных и аногенитальных контактов, пальцевое проникновение в анальный канал или влагалище, а также введение предметов во влагалище или анус. 

     Лечение АГБ у детей осложняется повышенной чувствительностью кожи и частыми рецидивами, особенно у детей с сопутствующим атопическим дерматитом. У иммунокомпетентных детей  отмечается высокая вероятность спонтанной регрессии - до 70% случаев в течение года, и 90% в течение двух лет, что, в некоторых случаях, позволяет применять выжидательную тактику. Однако иммуносупрессия и сопутствующий атопический дерматит могут способствовать длительной персистенции вируса, присоединению вторичной инфекции, а также   развитию тяжелых форм заболевания, таких как гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, болезнь Боуэна и приобретенная верруциформная эпидермальная дисплазия. Существующие методы лечения включают хирургические вмешательства, часто требующие анестезии, и нехирургические методы, такие как применение местных препаратов. Учитывая низкий порог болевой чувствительности у детей, рекомендуется использование малоинвазивных методов лечения с возможностью применения препаратов местного действия в домашних условиях. На данный момент отсутствуют средства для местного применения, одобренные FDA (Food and Drug Administration — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США) для детей младше 12 лет. Это связано с тем, что на сегодняшний день было проведено лишь несколько исследований с участием детей.  В литературе   можно найти очень мало сообщений об использовании в педиатрии местных препаратов, со схожей   эффективностью и схожим низким уровнем местных кожных реакций, включая воспаление, отек, эритему, эрозии, жжение, боль и зуд.

     В данном материале представлен обзор литературы о существующих методах лечения АГБ у детей, а также описан клинический случай лечения двухлетнего ребенка с атопическим дерматитом и АГБ с помощью местного применения пoдoфиллотоксина.

      Авторы провели поиск англоязычных публикаций в базе PubMed по теме «топические методы лечения АГБ у детей». В поиске использовались ключевые слова: "бородавки", "аногенитальные бородавки", "ВПЧ", "вирус папилломы человека", "педиатрия", "дети", "детский возраст", "лечение", "терапия" и "топический".

      Особое внимание уделено лечению детей младшего возраста (<12 лет), так как существует ряд особых сложностей в терапии этой возрастной группы.  

   Основная цель терапии АГБ – устранение видимых клинических проявлений заболевания, поскольку никакая проводимая терапия не гарантирует устранение  вирусов, что может привести к развитию рецидивов. Существует множество подходов к лечению, включая топические препараты, которые могут применяться самими пациентами, а также процедуры, проводимые медицинскими работниками, такие как внутриочаговое введение лекарственных препаратов и физическое разрушение пораженных тканей.  Однако, для детей младше 12 лет большинство методов лечения не регламентированы, поэтому важно обсудить возможные варианты терапии с родителями/опекунами и, при необходимости, комбинировать их. 

  Местная терапия, проводимая пациентами

     Топические препараты, предназначенные для использования пациентами, обычно хорошо переносятся детьми из-за их минимальной агрессивности при однократном применении, однако эти препараты требуют повторных нанесений для достижения желаемого эффекта, а это и может вызывать осложнения.

    Среди топических препаратов выделяют иммуномодулирующие средства (имихимод 5% и 3,75% крем, синекатехины в форме 15% мази) и цитотоксические агенты (подофиллотоксин и цидофовир). 

    Топический подофиллотоксин 0,5% является антимитотическим средством и продемонстрировал достаточно высокую эффективность у взрослых, достигающую 45-88%. У детей он также демонстрирует хорошие результаты. В некоторых исследованиях показано разрешение АГБ у 80–88% пациентов без значительных побочных эффектов.  Среди возможных побочных эффектов можно выделить болезненность, жжение, покраснение, отек, кровоточивость в области применения препарата. 

     Имихимод представляет собой гетероциклический амин имидазохинолина, терапевтический эффект которого реализуется посредством локального противовирусного и противоопухолевого эффекта. Препарат применяется трижды в неделю с экспозицией  6–10 часов, длительность курса лечения составляет 8–16 недель. Хотя имихимод не одобрен FDA для применения у детей младше 12 лет, ретроспективные исследования подтверждают его безопасность и эффективность.   Среди побочных эффектов при применении  препарата можно выделить раздражение и зуд в области применения препарата. 

   Синекатехины – это экстракт зеленого чая, одобренный FDA для лечения аногенитальных бородавок у взрослых. Исследования показали, что при использовании препарата трижды в день продолжительностью до 16 недель у 45,5–64.9%  взрослых пациентов наблюдали разрешение АГБ.  При этом частота рецидивов заболевания была относительно низкой и составила 6–11%. Наблюдений касательно применения препарата в педиатрической практике меньше, но имеются данные об успешном применении препарата и у детей, включая терапию 7-летней девочки с атопическим дерматитом, у которой  АГБ  полностью разрешились после 9 недель терапии.

  Цидофовир – это противовирусное средство, подавляющее репликацию вируса посредством блокирования ДНК-полимеразы.  Препарат в настоящее время относительно редко используется в клинической практике из-за потенциальной нефротоксичности и высокой стоимости. Однако имеются сообщения об успешном применении препарата в терапии резистентных форм   АГБ у детей, устойчивых к другим методам лечения.  

     Местная терапия, проводимая в медицинских учреждениях

       Среди методов терапии АГБ, проводимых медицинскими работниками выделяют применение цитотоксических препаратов, таких как трихлоруксусная кислота, подофиллин и нитритно-цинковый комплекс.   

    80–90% трихлоруксусная кислота вызывает гибель клеток за счет коагуляции белков. Применяется раз в неделю непосредственно на бородавки, при этом следует избегать попадания раствора на окружающую здоровую кожу. У взрослых эффективность метода составляет 70–81%, а рецидивы случаются у 36% пациентов. Однако, у детей имеются только единичные наблюдения успешного применения этого препарата.   

      Подофиллин   в клинической практике применяют в концентрации 10–25%, однако препарат может вызывать системные побочные эффекты, включая нейротоксический, а также нарушение функции печени и подавление клеток костного мозга. У взрослых эффективность подофиллина составляет 38–79%, а рецидивы после его использования наблюдаются в 21–70% случаев. Применениее подофиллина у детей не рекомендовано.

      Нитритно-цинковый комплекс — относительно недавно разработанное средство, содержащее 65% азотной кислоты, цинк, медь и органические кислоты.  Препарат оказывает прижигающее действие на АГБ.  Исследования показали уровень излечения 84–87% у взрослых пациентов. Через 3 месяца рецидивы наблюдались у 29% пациентов, через 6 месяцев — у 5%. В литературе имеются публикации о применении препарата у детей только для лечения кожных бородавок.

     Интерферон также используется для лечения резистентных к терапии АГБ, в качестве препарата для  топического или внутриочагового применения.. Однако его не рекомендуют в качестве первой линии терапии из-за высокой стоимости, неопределенной эффективности и отсутствия опыта применения у детей.     

  Методы физической деструкции, проводимые в медицинских учреждениях

  Физические методы деструкции АГБ, применяемые в медицинских учреждениях, включают криотерапию, хирургическое удаление и лазерную вапоризацию. Эти методы плохо переносятся детьми из-за болезненности процедуры, поэтому часто требуется общая анестезия для детей младшего возраста. После операции могут возникать болевые ощущения и рубцы. Такие методы обычно используются для лечения детей с обширными очагами поражения. У взрослых пациентов   показатели излечения составляют от 27% до 100%, при этом рецидивы наблюдаются примерно у 25% пациентов.

    Криотерапия является недорогим методом, при котором жидкий азот наносят непосредственно на бородавки. Эффективность методики зависит от опыта врача. Она особенно действенна при ороговевших бородавках, как одиночных, так и объединенных в небольшие группы. Часто для достижения эффекта требуется проведение нескольких процедур.  У взрослых эффективность метода колеблется в пределах 54–88%, с вероятностью рецидивирования - 21–40%. Однако у детей младшего возраста этот метод вызывает значительный дискомфорт из-за его болезненности. Побочные эффекты включают местное раздражение кожи, формирование пузырей и пигментацию.

      Хирургические подходы в лечении АГБ включают бритвенный метод и радикальное иссечение элементов. Эффективность этих методов  составляет  36 -100% у взрослых, однако частота рецидивов может достигать 8–65%. Электрохирургические методы деструкции сопровождаются болью и риском формирования рубцов.  Эти методы  эффективны в  64-94% с  вероятностью рецидивирования, достигающей 50%.  Хирургическое вмешательство рекомендовано для крупных, ороговевших бородавок с основанием более 1 см или в случае неэффективности других методов терапии. Кроме того, хирургическое иссечение элементов применяется в случае необходимости проведения гистологического исследования биоптата. 

      Методы лазерной деструкции применяются для лечения устойчивых к терапии АГБ, но их применение также сопровождается болью и формированием рубцов.    Кроме того,  использование лазера ограничено необходимостью наличия специального оборудования. Применение CO2-лазера эффективно у 40 -100% у взрослых, с частотой рецидивов в пределах 4-77%. Методы лазерной   деструкции не являются первой линией терапии.

 Внутриочаговое введение лекарственных препаратов

    Внутриочаговая иммунотерапия АГБ включает в себя введение антигена кандиды, туберкулина/очищенного белкового дериватива, вакцины БЦЖ, а также вакцины от кори, паротита и краснухи. Эти методы показывают хорошие результаты при лечении АГБ, вызывая лишь легкие и кратковременные побочные эффекты, такие как локальное воспаление в месте инъекции и гриппоподобные симптомы.   

   В одном из недавних исследований была показана полная регрессия множественных АГБ у 80% детей после инъекции антигена кандиды, и у 73% детей после применения вакцины  от кори, паротита и краснухи.

 Применение вакцины против ВПЧ

     Вакцина против ВПЧ на данный момент не рекомендуется в качестве терапии уже существующей инфекции ВПЧ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, однако недавние исследования указывают на возможное  терапевтическое действие вакцины. Эти данные могут стать началом новой эры в лечении ВПЧ-индуцированных  заболеваний.  Особенно это актуально в педиатрической практике, поскольку дети плохо переносят боль, которая сопровождает другие методы лечения АГБ, а также для   пациентов с сопутствующими заболеваниями (атопическим дерматитом, иммунносупрессивными состояниями), поскольку они способствуют длительному, устойчивому к терапии течению заболевания.     

      Установлено, что  вакцинация против ВПЧ  приводит к увеличению   уровней TNF-альфа, IL-2 и воспалительных цитокинов (IL-1 альфа, IL-1 бета, IL-6), а также к  активизации клеток, продуцирующих IFN-гамма, необходимых для ликвидации вирусной инфекции. Эти изменения местной цитокиновой среды могут способствовать  устранению уже существующей ВПЧ-инфекции и   ассоциированных  с ней заболеваний.    Между тем, данные о возможной терапевтической роли вакцины против ВПЧ остаются противоречивыми. Некоторые исследования не обнаружили терапевтической эффективности четырехвалентной вакцины против ВПЧ у взрослых и детей с АГБ. Однако многочисленные данные литературы могут свидетельствовать о возможном терапевтическом действии вакцинации против ВПЧ как на существующую инфекцию ВПЧ, так и на вирус-индуцированные доброкачественные новообразования, включая аногенитальные и кожные бородавки.

   Клинический случай.

   Двухлетний мальчик  поступил в  дерматологическое отделение  с наличием    пролиферативных, веррукозных, слегка зудящих опухолеподобных образований  в перианальной области, которые прогрессировали на протяжении года. Ребенок родился в срок, через естественные родовые пути, в анамнезе - атопический дерматит,  повышенное количество эозинофилов в крови,  а также пищевая  аллергия на яйца, рыбу и бананы.

    При клиническом обследовании были выявлены множественные перианальные, гиперкератотические, папулы телесного цвета  размером 1–3 мм, частично сливающиеся в бляшки; изменений слизистой оболочки прямой кишки не обнаружено.

    Диагноз анальных бородавок был установлен клинически, при этом  детальное  обследование кожных покровов и слизистых оболочек исключило наличие эритемы, синяков, рваных ран и эрозий. При аноскопии, анальный канал и сфинктер анального отверстия без аномальных изменений.   Мультидисциплинарная оценка  состояния ребенка не выявила признаков физических повреждений или насилия, а тестирование на ИППП, включая ВИЧ, гепатит и сифилис,  также не выявило отклонений.    Стоит отметить, что у опекуна ребенка были обнаружены кутикулярные бородавки на пальце. Ребенку  был назначен  местно подофиллотоксин 0,5% один раз в неделю на протяжении 30 дней, для самостоятельного применения опекуном, что привело к полному   разрешению анальных бородавок через месяц  после начала терапии,  без каких-либо  побочных эффектов. Кроме того, при последующем наблюдении через 3 и 6 месяцев рецидивов не выявлено. Было получено письменное информированное согласие на публикацию деталей случая.      

Обсуждение 

    Аногенитальная ВПЧ-инфекция передается преимущественно половым путем у взрослых и является наиболее распространенной ИППП. У детей связь между  инфицированием ВПЧ и сексуальной активностью менее выражена. При подозрении на АГБ у детей необходимо тщательное обследование, включая детальный сбор анамнеза у ребенка и опекунов, физикальный осмотр на наличие возможных признаков насилия, а также оценку психического состояния и социальных факторов риска. Необходимо исключить другие ИППП с помощью серологических тестов на ВИЧ, сифилис, гепатит B и C, а также анализов выделений из аногенитальной области.

    Хотя наличие АГБ у детей должны всегда настораживать врачей на возможность сексуального насилия, они не являются патогномоничными признаками. У детей младше 4 лет, в отсутствие других ИППП и признаков аногенитальной травмы, ВПЧ-инфекция, вероятно, не имеет сексуального характера. Девочки страдают от АГБ в три раза чаще мальчиков. Перинеальная локализация является самой распространенной у детей младше 2 лет даже без сексуального насилия. Передача ВПЧ у детей может происходить вертикально (перинатально во время родов) или горизонтально (в процессе контактирования с инфицированными опекунами).

       В последнее время, интерес вызывает терапевтический потенциал вакцин против ВПЧ в лечении АГБ, особенно среди детей, так как вакцинация показала большую эффективность у молодых людей, чем у взрослых. После вакцинации молодые люди формируют большее количество специфических лимфоцитов В и Т, что усиливает иммунный ответ. Хотя вакцинация против ВПЧ пока не рекомендуется, в качестве лечения уже существующей   ВПЧ-инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, она оказывает значительное влияние на профилактику, что подтверждается снижением заболеваемости  АГБ среди молодых людей.

     На данный момент нет специфического противовирусного лечения ВПЧ-инфекции, и применяемые методы удаления анальных бородавок не гарантируют эрадикацию инфекции, которая может рецидивировать в 70% случаев в течение 6 месяцев после кажущегося успешно проведенного лечения. Лечение анальных бородавок у детей требует осторожности, поскольку агрессивные методы могут быть болезненными. В качестве альтернативы применяется домашняя топическая терапия, например, пoдoфиллотоксин 0,5%, который показывает высокую терапевтическую эффективность (80–88%) с минимальным раздражением.

 

1. Заключение

     Авторы подчеркивают необходимость индивидуального подхода при лечении бородавок у детей. Необходим тщательный физикальный осмотр, с целью выявления клинических проявлений заболевания, а также оценка факторов, которые могут затруднять соблюдение терапевтического режима и местную регенерацию.

     Дети имеют низкий болевой порог, что может влиять на возможность применения определенных методов лечения, особенно агрессивных. Поэтому рекомендуется применять щадящие методы терапии, такие как легкие повторные наружные процедуры, которые могут быть эффективными и безопасными даже при наличии атопического дерматита и нарушений кожного барьера. Это является достойной альтернативой болезненным и агрессивным методам лечения.

       Хотя вакцинация против ВПЧ не рекомендуется как непосредственный метод терапии бородавок, отмечается потенциальная терапевтическая роль этой вакцины, что указывает на необходимость дальнейшего исследования скрытого терапевтического потенциала вакцины против ВПЧ для расширения возможностей лечения бородавок.