ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

мРНК ВАКЦИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА 

Awasthi S, Friedman HM. 2022. An mRNA vaccine to prevent genital herpes. Transl Res 242:56–65. doi:10.1016/j.trsl.2021.12.006 - DOI - PMC - PubMed

Введение

    Генитальный герпес (ГГ), вызываемый вирусами простого герпеса (HSV-1 и HSV-2, ВПГ-1 и ВПГ-2), является одной из наиболее распространённых вирусных инфекций человека. Исследования показали, что доля серопозитивных людей по HSV-1 в возрасте 0-49 лет составляет 66,6%, тогда как серопозитивными по HSV-2являются приблизительно 13,2% людей в возрасте 15-49 лет.  Герпетическая инфекция является пожизненной, часто сопровождаются рецидивами и может проявляться как в симптоматической, так и в бессимптомной форме.

    ГГ, вызванный HSV-1, передаётся через орально-генитальные или генитально-генитальные контакты и составляет до 50% новых случаев ГГ. Однако реактивация HSV-1 происходит реже по сравнению с HSV-2, что делает общий уровень заболеваемости ГГ выше для HSV-2. Симптоматическое течение инфекции, её осложнения, такие как неонатальный герпес (НГ) и риск передачи ВИЧ, подчеркивают необходимость создания эффективной профилактической вакцины.

     НГ — одно из самых тяжёлых осложнений, возникающее при передаче вируса от матери к новорождённому во время родов или в постнатальный период. Эта форма инфекции характеризуется высокой летальностью и серьёзными долгосрочными неврологическими последствиями, несмотря на доступность противовирусной терапии.

    Эффективная вакцина против ГГ должна проявлять активность как в отношении HSV-1, так и HSV-2. Идеальная вакцина должна предотвращать не только клинические проявления ГГ, но и бессимптомное носительство, чтобы минимизировать риск передачи.

Проблемы разработки вакцин против ГГ

   Разработка вакцин против ГГ идёт уже более 75 лет, однако ни одна из них пока не получила одобрения FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США). Основные трудности связаны с особенностями вируса, включая его способность к уклонению от иммунного ответа организма-хозяина и недостаточной эффективностью существующих подходов. Только небольшое количество кандидатов достигло третьей фазы клинических испытаний.

1.  Данные по разработке вакцины на основе гликопротеинов B и D  с адъювантом на основе масляной эмульсии (MF59) показали снижение риска заражения на 50% в первые 5 месяцев после вакцинации, в сравнении с плацебо, однако в долгосрочной перспективе эффективность снижалась. Основной причиной считалась недостаточная стойкость нейтрализующих антител. Снижение титров антител наблюдалось уже через 6 месяцев после последней (третьей) иммунизации.
2. В 2002 году были представлены результаты третьей фазы испытаний вакцины на основе гликопротеинов D с адъювантами на основе   монофосфорилированного липида А (MPL) и соединений алюминия.   В первом исследовании эта вакцина показала эффективность 38% у мужчин и женщин, серонегативных по HSV-1 и HSV-2. Во втором исследовании эффективность вакцины у женщин, серонегативных по HSV-2 и серопозитивных/серонегативных по HSV-1 составила 42%. Однако   анализ в подгруппах показал, что эффективность вакцины у   серонегативных по HSV-1 и HSV-2 женщин составила 73% и 74% в первом и втором исследованиях соответственно. Вакцина не была эффективна у серопозитивных женщин исеропозитивных/серонегативных мужчин по HSV-1.  

   Проведенное исследование подчеркнуло важность высоких титров нейтрализующих антител для предотвращения герпетической инфекции, а также   различия в иммунном ответе у мужчин и женщин.

  Противогерпетические вакцины, достигшие 1/2 фаз клинических испытаний.

   Репликационно-дефектная живая аттенуированная вакцина HSV529, содержащая делеции в двух ключевых генах, необходимых для репликации вируса показала свою безопасность и хорошую переносимость, однако продемонстрировала низкие уровни иммунного ответа.   Пиковый титр нейтрализующих антител у   серонегативных по HSV-1 и HSV-2 субъектов, в среднем, составил 1:16, что было ниже, чем аналогичные показатели у серопозитивных (ранее инфицированных) субъектов. Т-клеточный ответ был индуцирован только у 36% и 14% серонегативных субъектов, соответственно. Кроме того, установлено, что у добровольцев, серопозитивных по HSV-1 или HSV-2, вакцина HSV529 не повышала титры нейтрализующих антител.  T-клеточный ответ был усилен в диапазонах 27%–46% и 8%–18%, соответственно. На основании полученных результатов вакцина HSV529 признана малоперспективной для профилактики генитального герпеса.  

Уроки, извлеченные из предыдущих исследований:

1. Вакцины, разработанные на основе   гликопротеинов B и D,    нацеленные только на молекулы, ответственные за проникновение вируса, не обеспечивали стойких и высоких титров нейтрализующих антител.
2. Исследования НГ показали, что пассивный перенос антител от матери к плоду защищает новорожденных, благодаря нейтрализующим антителам и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Это подчеркивает важность гуморального иммунитета.
3. ВПГ  имеет уникальные механизмы уклонения от иммунного ответа организма-хозяина. Данные механизмы осложняют потенциальной вакцине блокировку проникновения вируса в нервный ганглий. Одним из возможных путей успешного действия вакцины является помощь организму-хозяину в элиминации вируса до его вхождения в латентное состояние.
4.  Вакцины, направленные на профилактику герпесвирусных инфекций, вызванных HSV-1 и HSV-2, должны быть эффективны у людей, серопозитивных по HSV-1, учитывая высокий процент инфицированных HSV-1в популяции.
5.  Вакцина должна быть эффективна против генитальной инфекции, вызванной как HSV-1, так и HSV-2,учитывая то, что в 50% случаев генитальный герпес вызван HSV-1.

Преимущества технологии мРНК для вакцин против генитального герпеса.

     Технология мРНК и липидных наночастиц (LNP), успешно применённая в вакцинах против COVID-19, открывает новые перспективы для создания эффективной вакцины против ГГ. Основные преимущества технологии:

1. Высокая иммуногенность: мРНК-вакцины стимулируют как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, обеспечивая выработку долговременной памяти В-клеток.
2. Возможность быстрой организации производства и его масштабирования.  Технологии производства   мРНК-вакцин были   оптимизированы при производстве вакцин против COVID-19.
3. Антигены, синтезируемые на основе технологии мРНК, имеют те же модификации, что и вирусные белки при естественной инфекции, что повышает их иммуногенность.
4.  Возможность нацеливания на несколько антигенов одновременно, что увеличивает универсальность вакцины и её защитные свойства.
5. Длительная защита: мРНК-вакцины демонстрируют высокую эффективность в создании долговременной памяти В- и Т-клеток, что обеспечивает долгосрочный иммунитет.

 Тривалентная мРНК-вакцина против HSV-1 и HSV-2

            Тривалентная мРНК-LNP вакцина в настоящее время подходит к 3 фазе клинических испытаний. Вакцина нацелена на вирусные гликопротеины D,C и E. Каждый из них выполняет уникальные функции: блокирует проникновение вируса в клетки, предотвращает активацию комплемента, ингибирует функции антител.

   Данная тривалентная нуклеозид-модифицированная мРНК-LNP вакцина (мРНК-вакцина) была  создана с использованием тех же аминокислотных последовательностей, что и протеиновая вакцина и очищена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Все три мРНК были инкапсулированы в  липидные наночастицы перед иммунизацией. Пути введения тривалентной  мРНК-вакцины - внутрикожный или внутримышечный.

   Доклинические исследования проводились на мышах и морских свинках. Сравнительная оценка протеиновой и тривалентной мРНК вакцин показала, что последняя вызывает более выраженный иммунный ответ, включая продукцию IgG, нейтрализующих антител, антител, связывающих ключевые эпитопы D, а также T-клеточный ответ. Лабораторные животные, вакцинированные тривалентной мРНК вакциной значительно реже имели субклиническую герпесвирусную инфекцию, которую определяли, как позитивный культуральный тест на HSV, в сравнении с протеиновой вакциной. Кроме того, было установлено, что мРНК вакцина обеспечивала более длительную защиту по сравнению с протеиновой вакциной, что подтверждается данными о более низком уровне снижения титра антител у животных через 8 месяцев после иммунизации. Еще одним преимуществом мРНК вакцины является то, что в экспериментах на животных она показала свою активность в отношении как HSV-1, так и HSV-2.

  В ходе проведения доклинических испытаний также установлено, что мРНК вакцина обладала высокой эффективностью в предотвращении НГ у лабораторных животных.  Вакцина стимулировала выработку высоких титров антител IgG, а также нейтрализующих антител у самок лабораторных животных, которые защищали новорожденное потомство от HSV-2.

  Таким образом, технологии, используемые при создании мРНК вакцин достигли  значительного прогресса в доклинических исследованиях на лабораторных животных, которые проводили в течение последних нескольких десятилетий, однако клинический  успех данной технологии  был  достигнут пока только в разработке  мРНК вакцин против  COVID-19.

 Перспективы терапии ГГ на основе применения мРНК технологий.   

    мРНК вакцины также могут иметь перспективы применения с целью лечения лиц, уже инфицированных HSV-1или HSV-2. Иммунный ответ организма, необходимый для контроля уже существующей инфекции, может отличаться от иммунных механизмов, которые требуются для предотвращения инфицирования вирусом. Вероятно, Т-клеточный ответ может иметь решающее значение для контроля рецидивирования герпетической инфекции. В этой связи, очевидно, антигены, используемые для лечения рецидивирующего ГГ, могут отличаться от антигенов, применяемых для профилактики.  

 Резюме.

   Технология мРНК достигла значительных успехов в доклинических исследованиях в течение последних нескольких десятилетий, однако истинный потенциал данной технологии был раскрыт пока только при  разработке  мРНК вакцин против COVID-19.   

    За последние 5 лет значительные усилия исследователей были сосредоточены на разработке мРНК вакцины против ГГ.  Стратегия специалистов, разрабатывающих данную вакцину, заключается в потенциальной возможности блокирования проникновения и уклонения вируса от гуморального иммунного ответа. Тривалентная мРНК вакцина, демонстрирует  многообещающие перспективы в доклинических исследованиях на лабораторных животных в профилактике генитальной инфекции, вызванной  HSV-1 и HSV-2. Её способность предотвращать генитальные поражения, субклиническое течение инфекции  и латентное состояние вируса  в нервных ганглиях создаёт оптимистичные перспективы для проведения клинических испытаний на людях. Благодаря высокому уровню нейтрализующих антител и долговременному иммунному ответу, вакцина может стать важным инструментом как для профилактики, так и для лечения герпетической инфекции, удовлетворяя потребности как неинфицированных лиц, так и более полумиллиарда уже инфицированных людей.